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后来发现，那些当初留下来守护要塞的西班牙人因抢劫黄金被当地人杀了。
哥伦布决定放弃这座要塞，并在伊斯帕尼奥拉岛的北部海岸另外寻找位置建立移民区。
为了表示对西班牙王室的尊敬，他把这个地区命名为“伊莎贝拉”
。
1494年初，哥伦布让自己的弟弟迪亚哥留下，自己去探索古巴的海岸。
5个月后，当他回到“伊莎贝拉”
时，发现这个移民区处于非常混乱的状态，因为弟弟迪亚哥无法控制那些贪恋黄金的西班牙人，同时，当地的印第安人也因西班牙人的掠夺而开始抵抗，于是哥伦布以血腥镇压来回应。
哥伦布还把550名当地的俘虏带回西班牙，开始了肮脏的奴隶贸易。
在他眼中，美洲大陆的原住民无非就是可以任人宰割的廉价劳动力。
但是，对印第安人的奴役违反了西班牙女王夫妇的旨意，因为他们将印第安人看作未来的基督徒。
哥伦布带回的印第安人奴隶中，有近一半的人死在途中。
到达西班牙的幸存者都被女王伊莎贝拉一世释放，并安排他们回到美洲的家。
接着，哥伦布又开始了他的探险。
这次他的目的地是加勒比海。
尽管他没有找到所期待的金矿，但他仍然坚信眼前的海地岛就是《圣经》中的示巴王国，而古巴则是中国大陆——这些也是哥伦布在1494年6月19日向自己的部下发誓的内容，虽然这些人当中或许也有人对此表示怀疑。
哥伦布对当地原住民极其残忍，而且他显然没有能力管控移居美洲的西班牙人，再加上他未能在新发现的领土上找到承诺的宝藏，于是西班牙王室不再信任哥伦布的管理能力。
1496年3月，哥伦布觉得自己必须回到西班牙，以便当面向女王夫妇报告。
6月11日，他在加的斯上岸。
尽管女王夫妇隆重接待了他，但很明显，即使面对哥伦布带回的黄金，两位统治者对“印度”
的兴趣也远不如当年。
况且哥伦布无论在美洲殖民地还是在西班牙王宫里都树敌无数，对他以及他兄弟不满的人越发怨声载道。
这样的不利氛围一直持续到两年后，哥伦布再次受命，带领探险船队出海。
1498年5月30日，哥伦布带领6艘船离开了西班牙。
7月31日，他已经能看到特立尼达岛。
8月5日，他在如今委内瑞拉的恩森纳达海湾第一次登上美洲大陆。
虽然之前他在航海日志中曾提起，自己找到了欧洲人还未知晓的“新大陆”
，但他仍旧认为自己发现的是印度。
他从南美大陆海岸开始航行，驶向伊斯帕尼奥拉岛。
当他到达岛上时，这座岛正处于动**之中，来自西班牙的移民废黜了哥伦布的另外一个弟弟巴托洛梅，并夺取了政权。
哥伦布最终别无选择，只能与那些反抗的人和解。
但这种和解是以牺牲当地原住民为代价的，原住民越来越频繁地被奴役。
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